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제목 비교용출시험(in vitro comparative dissolution test)'을 통해서는, 과연 약효동등성을 인정받을 수 있는가?
작성일자 2018-06-16



ivivc

What’s An ‘In Vitro In Vivo Correlation’ (IVIVC)?

During the development of oral drug formulations, it’s important to find out if the right drug concentration arrives at the desired place of action.

Drug absorption is measured in vivo, in other words in a human (or animal) body. Typical in vivo indicators are ‘time – blood plasma concentration profiles’ of drugs after oral administration. To identify the parameters involved in drug absorption in vitro investigations are usually performed. In vitro literally means ‘in glass’ and depicts an investigation performed in an artificial environment mimicking a biological condition.

To establish a reliable in vitro in vivo relationship (IVIVC) it is important that the artificial environments simulate the biological conditions as closely as possible. On that basis the experimental results can directly be connected to real outcomes in humans. During drug development and formulation exploration, in vitro solubility and dissolution should artificially mimic the in vivo drug or formulation performance in the human gastrointestinal tract. The in vitro results are then related to in vivo drug plasma concentration profiles (see danazol example below). When an in vitro in vivo correlation is established, it is used for development and optimisation of drug formulations. Research organisations often use this method to reduce costly and time intensive trials on animals and humans during formulation development.

in vitro in vivo correlation

Nowadays computer models are often used to link in vitro results with in vivo outcomes. These so called physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are capable of translating in vitro results into in vivo predictions. This method is defined as in vitro in silico in vivo correlation (IVISIVC).

Establishing in vitro in vivo correlations for poorly soluble drugs (also referred as BCS Class II and IV) can be challenging. When it comes to investigation of drug dissolution performance in the simulated conditions of the gastrointestinal tract, simple buffers usually are not sufficient enough. In this case, Biorelevant Media should be utilized because they closely mimic the fluids of the human (and animal) stomach and intestine. Biorelevant Media have become the gold standard for IVIVC and IVISIVC investigations of poorly soluble drugs during formulation development.

비교용출시험(in vitro comparative dissolution test)'을 통해서는, 과연 약효동등성을 인정받을 수 있는가?

경구용 약물의 체내흡수는 붕해(disintegration)-용출(dissolution)-흡수(absorption)의 과정을 거친다. 이 중 용출의 양상을 시험관내에서 비교하는 것이 (비교)용출시험이고, 생체내 흡수가 이루어진 후 체내(혈중)농도 양상으로부터 두 제품을 비교하는 것이 생동성시험이다. 용출에서부터 흡수에 이르기까지의 과정에는 많은 생체요소가 관여한다.

만약 용출시험이 생동성시험과 대등한 수준의 자료로서 이용되려면, in vitro-in vivo 상관관계(IVIVC, in vitro-in vivo correlation)가 증명되어야 하는데, 좋은 IVIVC라 함은 "in vitro 용출시험으로서 생체내 흡수 양상을 잘 예측할 수 있다"는 뜻이다. 이는 약물개발과정에서 요구되는 in vivo study를 일부 in vitro study로 대체할 수 있음으로 인하여 여러 측면에서 큰 이득을 가져오게 된다.


 

덧붙여 일반제형의 경우에는 일반적으로 IVIVC가 없기 때문에, 일반제형에 대한 FDA Guidance에서는 그 언급을 찾아볼 수 없다. 즉 일반제형에서 생동성시험을 일부 면제하여 주는 이유는 좋은 IVIVC를 입증하였기 때문이 아니고, 다만 위의 특수한 경우 흡수에 문제가 없을 것이라는 판단 때문이다.(만약 IVIVC 때문이라면, IVIVC를 확립하기 위해서 최소 한 개의 in vivo study가 요구될 것이다.)


 

서방제형의 경우, 아직 명확히 정의된 바는 없지만 통상 일반제형보다는 IVIVC를 보일 가능성이 높기 때문에, 용출시험이 제조과정상의 품질관리 목적 이외에도 in vivo 양상을 예측하는 데 쓰일 수 있다(Ref. 4,5). FDA Guidance에서는 IVIVC의 수준을 level A, B, C의 세 단계로 규정하고 있으며, 이 중 가장 좋은 상관관계를 보이는 level A의 경우에는 SUPAC(시판승인 후 제조과정 등 변경) 승인신청 등에 in vivo study를 일부 면제받을 수 있다. 그러나 IVIVCproduct-specific하기 때문에, 개별 품목별로 IVIVC를 확립하기 위하여 최소한 한 개의 in vivo study는 요구된다. IVIVC는 개발과정에서 전체 in vivo study의 개수를 줄여보고자 하는 데 그 의의가 있다.


 


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