식품의약품안전청 고시 제 2007 - 23 호

약사법 제31조제1항, 제33조, 제42조제1항, 같은법시행규칙 제23조제1항, 제24조제2항, 제83조 및 마약류관리에관한법률 제57조의 규정에 의한 “의약품동등성시험관리규정”(식품의약품안전청고시 제2005-64호, 2005.11.8)을 다음과 같이 개정 고시합니다.

2007년 4 월 27 일

식품의약품안전청장

의약품동등성시험관리규정중개정

제1장 총  칙

제1조(목적) 이 고시는 약사법 제26조제1항, 제26조의3, 제34조제1항, 같은법시행규칙 제23조제1항, 제24조제2항, 제83조 및 마약류관리에관한법률 제57조 규정에 의하여 그 성분․함량 및 제형이 동일한 의약품동등성시험 대상품목(향정신성의약품을 포함한다)의 범위, 심사자료의 요건 및 작성요령, 심사기준 및 의약품동등성이 입증된 품목의 지정 등에 관한 사항을 정함으로써 의약품 관리에  적정을 기함을 목적으로 한다.

제2조(정의) 이 고시에서 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.

1. “의약품동등성시험”은 그 주성분 ․함량 및 제형이 동일한 두 제제에 대한 의약품동등성을 입증하기 위해 실시하는 생물학적동등성시험, 비교용출시험, 비교붕해등 기타시험의 생체내․외 시험을 말한다.

2. “시험약”은 제1호에 의한 시험대상이 되는 의약품으로서 대조약과 그 주성분 ․함량 및 제형이 동일한 의약품을 말한다.

3. “대조약”은 시험약의 비교대상이 되는 의약품을 말한다.

4. “생물학적동등성시험”은 의약품동등성시험으로서 “생물학적동등성시험기준”(식품의약품안전청 고시)에 의한 시험을 말한다.

5. “비교용출시험”은 의약품동등성시험으로서 제3장에 의한 시험을 말한다.

6. “비교붕해시험”은 의약품동등성시험으로서 제4장에 의한 시험을 말한다.

제3조(적용범위) ①이 고시에 의한 의약품동등성시험 실시대상 품목은 다음과 같다.

1. 전문의약품으로서 정제, 캡슐제, 좌제

2. 일반의약품 단일제 중 정제․캡슐제․좌제

3. 제1호 및 제2호에 해당하는 의약품의 허가(신고)사항중 다음 각목의 사항을 변경하고자 하는 경우

가. 원료약품 및 분량(별표 1의 기준에 의한다)

나. 제조방법(별표 2의 기준에 의한다).

다. 제조소(별표 3의 기준에 의한다).

라. 가목 내지 다목 중 2개 이상의 사항을 변경하는 경우에는 해당하는 기준 중 가장 엄격한 기준을 적용한다.

②제1항에 해당하는 품목중 생물학적동등성시험을 실시하여야 하는 의약품은 다음 각호와 같다.

1. 약사법시행규칙 제23조제1항제1호다목에 의해 생물학적동등성 자료를 제출해야 하는 품목

2. 제3조제1항제3호에 의거 생물학적동등성시험을 실시하여야 하는 경우

3. 이 고시 별표 4 해당품목

③제1항에 해당하는 품목중 다음 각호의 1의 경우에는 예외로 한다.

1. 수출용의약품으로만 허가(신고)되었거나 허가신청(신고)하고자 하는 품목

2. 약사법 제21조제5항제6호 및 같은법시행규칙 제13조의2제2항 규정에 의한 의사․치과의사의 직접 조제 의약품

제3조의2(대조약 선정기준 등) ①제2조제3호 규정에 의한 대조약은 주성분․함량 및 제형이 동일하게 허가(신고)된 품목중 다음 각호의 순으로 선정하는 것을 원칙으로 한다.

1. 제조(수입)품목의 허가를 받은 전문의약품으로 약사법 제2조에서 정하고 있는 신약

2. 국내 최초 허가된 원개발사의 품목(R&D Focus, Pharma Project 등 공신력있는 자료를 통해 이를 입증한 경우에 한한다)

3. 국민건강보험법 제40조 규정에 의한 요양기관이 전년도 1월 1일부터 12월 31일중 건강보험심사평가원에 제출한 요양급여심사 청구수량이 가장 큰 품목(대조약 선정시를 기준으로 요양급여심사청구수량으로 순위를 정하고 취하, 취소, 제조․수입중단에 대하여 관련협회가 확인한 경우에는 순차적으로 대조약으로 정한다)

4. 국내 최초허가 품목

5. 서방성제제의 경우 비교용출시험결과로 제제학적 차이(예 : 방출시스템)를 입증하는 경우

6. 의약품동등성시험자료를 작성하고자 하는 자가 함량과 제형이 같은 품목이 생산・수입중단등의 사유로 구할 수 없음을 입증하고 생체이용률 자료를 검토하여 적합한 품목

7. 용법・용량의 타당성이 인정(예:1회 100mg～200mg)되고 정수배로 의약품동등성시험을 실시[예: 대조약 200mg (1캡슐)과 시험약 100mg(2캡슐)]하여 적합한 품목

②이미 허가(신고)된 품목중 주성분 ․함량 및 제형이 동일한 품목이 없는 경우는 허가(신고수리)와 동시에 당해 품목을 대조약으로 선정된 것으로 본다.

③제1항 규정에도 불구하고 제3조제1항제3호 각목에 의거 이미 허가(신고)된 의약품의 허가사항을 변경하고자 하는 경우에는 변경 이전 허가사항에 따라 제조(수입)된 의약품을 대조약으로 한다.

④식품의약품안전청장은 제1항 및 제2항 규정에 의해 선정된 대조약을 인터넷 홈페이지를 통하여 공고한다. 다만, 생산중단 등의 사유로 의약품동등성시험을 실시하고자 하는 자가 대조약을 구할 수 없음이 입증되는 경우는 당해 품목을 대조약 공고에서 삭제하고 새로운 대조약으로 변경공고한다.

제4조(시험약의 선정) 시험약은 최종 완제품으로 다음 각호에 적합하여야 한다.

1. 해당의약품이 제조․수입허가(신고)되어 시판될 때와 동일한 원료, 동일한 처방 및 동일한 조건으로 제조한 것으로서 품질 및 함량 등이 자가시험기준에 적합하여야 한다.

2. 시험약의 생산규모는 최소 100,000단위 이상이며, 만약 최종완제품의 생산규모가 100,000단위보다 적을 경우에는 최종 완제품의 생산배치로 한다.

3. 자사시험기준에 따라 시험한 시험약의 함량 또는 역가는 대조약 표시량(100%)과의 차이가 5% 이내이거나 시험약과 대조약의 함량 또는 역가 차이가 5% 이내인 것을 사용한다(다만, 비교붕해시험약은 제외한다).

제5조(의약품동등성시험의 실시 등) ①이 고시 및 “생물학적동등성시험기준”(식품의약품안전청 고시)에 따라 시험약과 대조약에 대하여 의약품동등성시험을 실시하고, 제9조 또는 제14조의 규정에 의한 결과보고서를 작성하여 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다.

②제3조의2 규정에 의하여 대조약으로 선정되었거나 선정되고자 하는 품목의 경우에는 이 고시에 따라 용출시험 또는 붕해시험을 실시하고 제9조 또는 제14조의 규정에 의한 결과보고서를 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다. 다만, 시험조건은 기준 및 시험방법에 설정되어 있는 용출조건으로 시험할 수 있다.

③의약품동등성시험은 의약품 제조(수입)업소 또는 이 시험에 필요한 시설․장비 등을 갖춘 곳에서 실시하여야 한다. 다만, 생물학적동등성시험기관은 식품의약품안전청장이 별도로 정한 생물학적동등성시험기준에 따라야 한다.

제6조(평가) ①식품의약품안전청장은 제5조제1항 규정에 의하여 실시한 의약품동등성시험결과에 대하여 제3장 및 제4장의 용출양상의 동등성 판정기준, 붕해의 동등성 판정기준 또는 “생물학적동등성시험기준”(식품의약품안전청 고시)   제19조의 평가기준에 의하여 평가한다.

②식품의약품안전청장은 의약품동등성시험결과를 평가함에 있어 중앙약사심의위원회의 자문을 받을 수 있다.

제2장 생물학적동등성시험

제7조(생물학적동등성시험) 생물학적동등성시험은 식품의약품안전청장이 별도로 정한 “생물학적동등성시험기준”에 따른다.

제3장 비교용출시험

제8조(용출시험방법) 발리데이션(validation)이 되어 있는 분석법으로 이 고시 또는 이와 동등이상의 용출시험 조건에서 각 대조약 및 시험약은 12개 이상의 검체에 대해 시험한다. 다만, 성분제제의 특성상 각 시험액에 대한 시험이 필요없다고 판단되는 경우에는 과학적 근거(예 : 물성관련 문헌․서적 등) 또는 예비시험결과(검체수 6개 이상)를 시험결과보고서에 첨부하여 제출하여야 한다.

1. 경구용제제(서방성제제 제외) 및 장용성제제

가. 시험시간

pH 1.2에서는 2시간, 기타 시험액에서는 6시간 동안 측정한다. 다만, 대조약 평균용출률이 85%를 넘거나 장용성제제를 제외한 기타 경구용제제의 각각 시험액에서 120분 전․후(부근을 전후로 수정) 연속 세시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5% 이내 변화) 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

나. 시험조건(표 1)

장치 : 원칙적으로 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)

시험액의 양 : 원칙적으로 900mL

시험액의 온도 : 37 ± 0.5℃

시험액 : pH 1.2로는 대한약전 붕해시험법의 제1액을, pH 6.8로는 붕해시험법의 제2액을, pH 4.0으로는 초산염완충액, pH 6.0으로는 대한약전 시약․시액항의 인산수소이나트륨․구연산완충액, pH 6.0을 사용한다. pH 4.0 및 6.0 시험액 중에서 6시간 동안의 대조약 평균용출률이 85% 미만인 경우에는 다른 적당한 완충액을 사용하여 시험하여도 좋다.

○ pH 4.0 초산염완충액 : 0.05 mol/L 초산액․0.05 mol/L 초산나트륨액혼합액(41 : 9)을 만들어 pH 4.0으로 조절한다.

○ 제제중 주성분의 양이 적은 경우 등 정량분석이 불가능한 경우 시험액의 양을 줄이거나 검체 2개 이상을 넣어 시험하여도 좋다.

표 1. 경구용제제(서방성제제 제외) 및 장용성제제에 대한 용출시험조건

1) 수용성 제제

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 4.0 (3) 6.8 (4) 물

2) 난용성제제

난용성제제란 상기 1)중 (4)의 조건에서 용출시험을 할 때, 대조약의 6시간 동안의 평균용출률이 85 % 미만인 제제를 말한다.

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 4.0 (3) 6.8 (4) 물

(1) 내지 (4)의 시험액에서 각각 "가. 시험시간"에 규정된 시험시간내에 대조약의 평균용출률이 85%에 도달하지 않은 경우는 각 시험액에 polysorbate 80,  라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 1.0w/v% 또는 1.0vol% 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 추가시험을 실시  하여야 한다.

3) 장용성제제

회전수(rpm)	pH
50	(1) 1.2 (2) 6.0 (3) 6.8

(2) 및 (3)의 시험액에서 각각 “가. 시험시간”에 규정된 시험시간내에 대조약의 평균용출률이 85%에 도달하지 않은 경우는 각 시험액에 polysorbate 80,  라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 1.0w/v% 또는 1.0vol% 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 추가시험을 실시  하여야 한다.

2. 서방성제제

가. 시험시간

시험시간은 통상 pH 1.2액에서는 2시간, 기타 시험액에서는 적어도 24시간 시험한다. 다만, 대조약 평균용출률이 85%를 넘는 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

나. 시험조건(표 2)

장치 : 원칙적으로 대한약전 용출시험법 제1법(회전검체통법) 및 제2법(패들법)

시험액의 양, 시험액의 온도 및 시험액은 제8조제1호에 따른다.

기타시험 : 필요시 상기 용출시험 외에 시험약의 특성에 따라 적당한 방출시험 또는 이를 대신할 수 있는 물리화학적 시험을 수행하고 그 결과를 비교함으로써 대조약과의 의약품동등성을 입증할 수 있다.

표 2. 서방성 제제에 대한 용출시험 조건

장치       회전수(rpm)         pH            기타

패들법	50	(1) 1.2

(2) 4.0

(3) 6.8

(4) 물

(5)(3)＋polysorbate80 등을 1.0 w/v% 첨가1)

회전검체통법      100	(1) 6.8

1) (3)의 시험액에서 규정된 시험시간내에 대조약의 평균용출률이 85 %에 도달하지 않은 경우는 (3)의 시험액에 polysorbate 80, 라우릴황산나트륨, 용매 등 가용화제를 1.0w/v% 또는 1.0vol% 농도로 첨가한 시험액 또는 기준 및 시험방법에 설정된 시험조건으로 추가시험을 실시하여야 한다.

제9조(용출시험결과보고서 작성) 시험결과보고서에는 다음 각호에 해당되는 사항을 기술하여야 한다.

1. 시험제목, 시험목적, 시험기간 및 시험결과의 요약

2. 품질관리시험성적서(함량 또는 역가는 3회 이상)

3. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자․제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서 및 수입원료의 경우 수입신고필증

4. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등)

5. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및  주요설비 등 시설에 관한 사항

6. 제조(수입)관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다)

7. 시험방법

가. 시험조건의 일람표 : 장치, 교반속도, 시험액의 종류와 양을 기재한다. 다만, 동 시험방법에 예시된 조건과 다른 특정 pH, rpm, 장치, 시험액의 조성, 시험액의 양, 가용화제의 조성 및 선정사유, 검체의 채취 및 희석방법 등을 정한 이유를 기재한다.

나. 용출시험의 validation 자료 : 분석방법에 대한 특이성, 직선성, 정확성(난용성약물 제외), 정밀성, 정량한계 등 validation 자료, 용출시험 조건 설정의 타당성, 함량 및 용출시험방법과 분석조건을 별도로 작성(다만, 공정서 수재방법과 기준 및 시험방법 설정방법은 면제한다).

다. 대조약과 시험약의 용출양상의 비교

1) 용출시험결과(각 용출시험조건에서 대조약과 시험약의 시간에 따른 용출률 측정치) 및 용출률종합표(별지 제1호 서식, 별지 제2호 서식)

2) 대조약과 시험약의 용출양상의 그래프

시험액마다 대조약과 시험약의 용출곡선(평균용출률 ± 표준편차와 시간)을 1개의 그래프에 동시 작성(별지 제3호 서식)

8. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모,  주성분의 함량(역가), 실측치(또는 역가) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제4호 서식. 다만, 이 고시 제3조제1항제3호가목에 의한 비교용출시험자료는 별지 제5호 서식 작성

9. 평가기준 및 시험결과에 대한 제조관리자 또는 수입관리자의 종합의견

10. 기타 : 시험실시 년․월․일․시간이 기재되고 각 시험결과에 제조(수입)관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부

제10조(용출양상의 동등성 판정기준) ①경구용제제(서방성제제 제외)(별지 그림 1-a, 1-b)는 시험약 및 대조약의 평균용출률을 비교한다. 모든 용출시험 조건에 대하여 다음 각호 중 하나에 적합할 경우, 두 제제의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 유사성 인자(f2)로 판정하고자 하는 경우의 용출률 비교시점은 별표 5에 의한다.

1. 대조약의 평균용출률이 규정된 시험시간 내에 85%에 도달하는 경우

가. 대조약의 용출에 명확한 lag가 보이지 않는 경우

1) 대조약의 평균용출률이 15분 이내에 85%에 도달하는 경우 : 시험약의 평균용출률도 15분 이내에 85%에 도달하거나, 또는 대조약의 평균용출률이 85% 부근인 시점에서의 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내(즉, 85% 인 경우 70～100%)이면 동등한 것으로 판정한다.

2) 대조약의 평균용출률이 15～30분 사이에 85%에 도달하는 경우 : 대조약의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이   대조약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

3) 기타의 경우 : 대조약의 평균용출률이 40%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

나. 대조약의 용출에 lag가 보이는 경우

1) lag time 후 15분 이내에 대조약의 평균용출률이 85% 이상인 경우 : 평균 용출 lag time의 차이가 10분 이내이고, 용출 lag time 이후 시험약의 평균용출률도 15분 이내에 85%에 도달하거나, 또는 대조약의 평균용출률이 85% 부근인 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내이면 동등한 것으로 판정한다.

2) lag time 후 15분 내지 30분 이내에 대조약의 평균용출률이 85% 이상인 경우 : 평균 용출 lag time의 차이가 10분 이내이고, 대조약의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

3) 기타의 경우 : 대조약의 평균용출률이 40%, 85% 부근인 적당한 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

○ lag time : 용출이 지연되는 경우, 주성분의 5%가 용출할 때까지의 시간을 말하며 시험약 및 대조약의 평균용출률이 5% 부근인 두시점에서 내삽법으로 구한다.

2. 대조약의 평균용출률이 규정된 시험시간 내에 85% 미만인 경우

대조약의 평균용출률이 규정된 시간내에 용출률의 약 1/2 부근인 시점 및 규정된 시간에서 시험약의 평균용출률이 대조약의 평균용출률 ±A% 이내이면 동등한 것으로 판정한다(다만, 용출률을 비교하는 시점에서 대조약의 평균용출률이 50% 이상일 경우에는 A=15, 50% 미만일 경우에는 A=8로 한다). 또는 유사성 인자(f2)의 값은 용출률이 50%이상인 경우에는 50 이상, 50% 미만인 경우에는 55 이상일 때 동등한 것으로 판정한다.

②서방성 제제(별지 그림 2)에 대한 용출시험(표 2)의 모든 조건에서 대조약의 평균용출률이 30, 50, 80% 부근의 세 시점에서 두 제제간의 평균용출률 차이를 비교할 때, 시험약의 평균용출률이 대조약 평균용출률의 ±10% 이내일  경우, 두 제제의 용출은 동등하다고 판정한다. 다만, 대조약의 평균용출률이 규정된   시간내에 80% 미만인 경우에는 최종 시점에서도 비교한다.

유사성 인자(f2)로 판정하고자 하는 경우의 용출률 비교시점은 별표 5에 의한다. 유사성 인자(f2)의 값은 대조약이 규정된 시간내에 평균용출률이 85% 이상인 경우에는 40 이상, 대조약이 규정된 시간내에 평균용출률이 50% 이상 85%  미만인 경우에는 50 이상, 대조약이 규정된 시간내 평균용출률이 50% 미만인 경우에는 55 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

③별표 1에 의한 원료약품 및 분량 변경(별지 제5호 서식)은 다음의 평균용출률 및 개별용출률 기준에 적합할 경우 시험약과 대조약의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 단, 경구용 제제(서방성 제제 제외) 및 장용성 제제에 대해서는 적어도 하나의 용출시험 조건하에서 제8조제1호가목의 시험시간내에 대조약의 평균 용출률이 85%에 도달해야 한다. 대조약의 용출에 lag가 보이는 경우에는 용출 곡선을 lag time으로 수정보완할 수 있다. 이때 대조약 및 시험약의 평균 용출 lag time 차이는 10분 이내이다. 유사성 인자(f2)로 판정하고자 하는 경우의 용출률 비교시점은 별표 5에 의한다.

1. 평균용출률

가. 대조약이 15분 이내에 평균 85%이상 용출하는 경우

시험약이 15분 이내에 평균 85% 이상 용출하거나 시험약의 15분간 평균용출률이 대조약의 평균용출률의 ±10% 이내이면 동등한 것으로 판정한다.

나. 대조약이 15～30분에 평균 85% 이상 용출하는 경우

대조약의 평균용출률이 약 60% 및 85%인 두 시점에서 시험약의 평균용출률이 대조약의 평균용출률이 ±10% 이내이면 동등한 것으로 판정한다. 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

다. 대조약이 30분 이내에 평균 85% 이상 용출되지 않는 경우

제8조제1호가목 및 제8조제2호가목의 시험시간에서 다음 각호중 하나에 적합할 경우 동등한 것으로 판정한다. 이 경우, 평균용출률의 비교시점은 동조제1항 및 제2항에 따른다.

1) 대조약의 평균용출률이 50% 미만일 때 시험약의 평균용출률이 대조약의 평균용출률의 ±6% 이내이다. 또는 유사성 인자(f2)의 값이 60 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

2) 대조약의 평균용출률이 50% 이상이며 85% 미만일 때 시험약의 평균용출률이 대조약의 평균용출률의 ±8% 이내이다. 또는 유사성 인자(f2)의 값이 55 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

3) 대조약의 평균용출률이 85% 이상일 떄 시험약의 평균용출률이 대조약의 평균용출률의 ±10% 이내이다. 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정한다.

2. 개별용출률

최종 비교시점에서 시험약의 개별용출률이 다음 각호중 하나에 적합할 경우 동등한 것으로 판정한다.

가. 대조약의 평균용출률이 50% 미만일 때 시험약의 평균용출률 ±9% 범위를 초과하는 것이 12개 중 1개 이하로 ±15% 범위를 넘는 것이 없다.

나. 대조약의 평균용출률이 50% 이상이며 85% 미만일 때 시험약의 평균용출률 ±12% 범위를 초과하는 것이 12개 중 1개 이하로 ±20% 범위를 넘는 것이 없다.

다. 대조약의 평균용출률이 85% 이상일 때 시험약의 평균용출률 ±15% 범위를 초과하는 것이 12개 중 1개 이하로 ±25% 범위를 넘는 것이 없다.

제4장 비교붕해시험

제11조(비교붕해시험 실시대상) 비교용출시험이 제제의 특성상 불가능한 경우(예 : 생약제제, 효소제제, 유산균제제)에는 비교붕해시험을 실시한다. 다만 예비시험결과 등 과학적인 근거에 의하여 불가능한 사유를 제출한다.

제12조(붕해시험방법) 대조약 및 시험약 검체 각 12개(좌제의 경우 6개)에 대하여 대한약전 붕해시험법 또는 대조약의 기준 및 시험방법중 붕해시험법에 따라 시험하여 5분 간격으로 붕해된 갯수를 기재하며, 대조약과 시험약이 완전히 붕해될 때까지 시험한다.

제13조(붕해의 동등성 판정기준) 대조약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간과 시험약 검체 12개(좌제의 경우 6개)가 완전히 붕해된 시간을 비교할 때 서로 5분 이내이면 동등하다고 판정한다.

[예 : 대조약이 25분에 12개(좌제의 경우 6개)가 모두 녹았을 때 시험약이 20분이나 30분에 12개(좌제의 경우 6개)가 녹으면 동등]

제14조(붕해시험결과보고서의 작성) 시험결과보고서에는 다음 각호에 해당되는 사항을 기술한다.

1. 시험제목, 시험목적, 시험기간 및 시험결과의 요약

2. 품질관리시험성적서(함량 또는 역가는 3회 이상)

3. 시험약 제조에 사용한 주성분의 제조자․제조소(소분의 경우 벌크 제조소 및 소분포장작업소를 병기한다), 제조번호, 원료시험성적서 및 수입원료의 경우 수입신고필증

4. 시험약의 제조공정에 관한 상세자료(제조일자, 원료약품의 투입량, 기준량 등)

5. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 분석기기 및  주요설비 등 시설에 관한 사항

6. 제조(수입)관리자의 성명(위탁시험의 경우에는 이 시험에 참여한 자의 성명, 직책, 시험경력을 추가로 첨부한다)

7. 비교용출시험이 불가능한 경우 구체적인 사유와 근거자료

8. 시험방법

9. 시험약 및 대조약의 제조업자 또는 수입자, 제품명, 제조번호, 생산규모,  주성분의 함량(역가), 실측치(또는 역가) 및 동등성 판정 결과를 기재한 별지 제6호 서식

10. 평가기준 및 시험결과에 대한 제조관리자 또는 수입관리자의 종합의견

11. 기타 : 시험실시 년․월․일․시간이 기재되고 각 시험결과에 제조(수입)관리자가 서명 또는 날인한 원본 1부

부   칙 <2005.11.8>

①(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

②(경과조치) 이 고시 시행당시 종전의 고시에 의하여 선정 또는 지정된 대조약 및 의약품동등성입증품목은 이 고시에 의하여 공고된 것으로 보며, 식품의약품안전청장 또는 지방식품의약품안전청장에게 제출되어 처리중인 의약품제조․수입품목허가(변경포함)신청(신고)서는 종전의 고시에 의한다.

부      칙(의약품동등성필요확보대상의약품지정) <2006.12.27>

제1조 (시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

제2조 (단계별 적용) 이 규정 시행일에 불구하고 제2조제1호·제2호는 2007년 7월1일부터 적용한다.

제3조 (경과조치) 이 고시 시행당시 식품의약품안전청장으로부터 이미 허가(신고)받은 의약품으로써 식품의약품안전청장이 생물학적동등성 재평가 실시를 공고한 품목인 경우 생물학적동등성 재평가를 받아야 한다.

제4조(다른 고시의 개정) 이 고시 시행일부터 “의약품동등성시험관리규정(식품의약품안전청고시 제2005-64호, 2005. 11. 8)”을 다음과 같이 개정한다

제3조제2항제3호 및 [별표 4]를 삭제한다.

부   칙 <2007.4.27>

① (시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

② (경과조치) 이 고시 시행당시 종전의 고시에 의하여 선정 또는 지정된 대조약 및 의약품동등성입증품목은 이 고시에 의하여 공고된 것으로 보며, 식품의약품안전청장 또는 지방식품의약품안전청장에게 제출되어 처리중인 의약품 제조․수입품목허가(변경포함)신청(신고)서는 종전의 고시에 의한다.

[별표 1]

원료약품 및 분량을 변경하고자 하는 경구용 고형제제의 의약품동등성시험 실시기준

(제3조제1항제3호가목 관련)

Ⅰ. 원료약품 및 분량 변경수준

표 1 또는 표 2의 기준에 따라 첨가제별로 각각 변경의 수준을 구한다. B이하인 경우는 B수준, B보다 크고 C이하인 경우는 C수준, C보다 크고 D이하인 경우는 D수준, D보다 큰 경우는 E수준으로 한다. 착색제 및 착향제의 변경은 A수준으로 한다. 제제의   원료약품 및 분량 변경의 수준은 첨가제별 변경수준 중에서 가장 큰 것으로 한다.

표 1. 비코팅제제의 첨가제 변경 수준

첨가제의 배합목적과 성분	단위제형 총중량중 함유율의 차(%)
	B	C	D
붕해제 전분 기타	3.0 1.0	6.0 2.0	9.0 3.0
결합제	0.50	1.0	1.5
활택제․광택제 스테아린산 및 그 염류 기타	0.25 1.0	0.50 2.0	0.75 3.0
부형제	5.0	10	15
기타(착색제,착향제는 제외)	1.0	2.0	3.0
변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15

표 2. 코팅제제의 첨가제 변경 수준

구분	첨가제의 배합목적과 성분	함유율의 차(%)
		B	C	D
내핵	붕해제 전분 기타	3.0 1.0	6.0 2.0	9.0 3.0
	결합제	0.50	1.0	1.5
	활택제․광택제 스테아린산 및 그 염류 기타	0.25 1.0	0.50 2.0	0.75 3.0
	부형제	5.0	10	15
	기타(착색제,착향제는 제외)	1.0	2.0	3.0
	내핵에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15
필름층1)	필름층에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15
당의층	당의층에서 변경한 성분 함유율의 차의 절대값을 합한 값	5.0	10	15

1) 방수피막, 내피막, 장용성 피막, 방출제어피막 등 당의층 이외의 모든 피막

Ⅱ. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류는   표 3과 같다.

표 3. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

수준	일반제제/ 장용성제제/ 서방성제제	주성분의 치료영역1)	제제의 수용성/난용성 여부	제제의 용출속도2)	의약품동등성시험의 종류3)
A					의약품동등성시험 실시대상이 아님
B					비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
C	일반제제 장용성제제	넓음	수용성		비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
			난용성		생물학적동등성시험
		좁음	수용성	≧85%/30분	비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
				〈 85%/30분	생물학적동등성시험
			난용성		생물학적동등성시험
	서방성제제	넓음			비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
		좁음			생물학적동등성시험
D	일반제제	넓음	수용성	≧85%/30분	비교용출시험4) 또는 비교붕해시험
				〈 85%/30분	생물학적동등성시험
			난용성		생물학적동등성시험
		좁음			생물학적동등성시험
	장용성제제 서방성제제				생물학적동등성시험
E					생물학적동등성시험

1) “생물학적동등성시험기준”(식품의약품안전청고시) 별표 2에 해당되거나 이에 준하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의 경우는 넓음

2) 이 고시 제3장 비교용출시험에 따라 시험할 때 모든 조건하에서 대조약과 시험약의 30분간 평균용출률이 85% 이상인 경우는 “≧85%/30분”, 그 외의 경우는 “〈 85%/30분”

3) 비교용출시험 또는 비교붕해시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험을 실시한다.

4) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

[별표 2]

제조방법의 변경수준 및 제출자료의 범위

(제3조제1항제3호나목 관련)

수준	범위	의약품동등성시험의 종류1)
A	1) 제피시 용제로 사용하는 휘발성용매를 추가 또는 변경하는 경우 2) 원료칭량 공정 또는 완제품 포장공정만 달리하여 제조하는 경우 3) 제품의 성상을 변경하는 경우 4) 공캡슐의 크기(조성 포함)을 변경하는 경우 5) 기타 의약품동등성에 영향을 미치지 않는다고 인정되는 경우	의약품동등성시험 실시대상이 아님
B	1) 주성분 제조원을 변경 또는 추가하는 경우 2) 기타 A수준, C수준 또는 D수준에 모두 해당하지 않는 경우 3) 생산규모의 변경(의약품동등성시험 및 생물학적동등성시험에 사용한 생산규모로부터 누적하여 10배 이상에 한함)	비교용출시험2) 또는 비교붕해시험
C	1) 조립(粗粒)방법(압출방식, 유동층과립법 등)의 변경 2) 연합액 종류(유기용매, 물 등)의 변경 3) 제조공정조건(혼합시간, 조작속도 등)의 변경	비교용출시험3) 또는 비교붕해시험
D	품질에 큰 영향을 미칠 가능성이 있는 제조공정(예 : 직타법, 건식법 또는 습식법)의 변경	생물학적동등성시험4)

1) 비교용출시험 또는 비교붕해시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험을 실시한다.

2) 허가(신고)사항 중 기준 및 시험방법 또는 공정서에 설정된 시험조건에서의 비교용출시험자료

3) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

4) 다만, 치료역이 넓고 의약품동등성시험관리규정의 모든 조건에서 30분 이내에 85% 이상 용출하고 용출의 동등성이 확인되는 경우 비교용출시험으로 갈음할 수 있다.

[별표 3]

제조소의 변경수준 및 제출자료의 범위

(제3조제1항제3호다목 관련)

수준	범위	의약품동등성시험의 종류1)
A	1) 이미 생물학적동등성이 인정된 품목을 제조하는 업소로 위탁제조소를 변경하는 경우 2) 원료칭량 공정 또는 완제품 포장공정 제조소를 변경하는 경우 3) 기타 의약품동등성에 영향을 미치지 않는다고 인정되는 경우	의약품동등성시험 실시대상이 아님
B	원료약품 및 그 분량과 제조방법의 변경이 없는 동일업체의 제조소 이전 품목의 경우	비교용출시험2) 또는 비교붕해시험
C	1) 원료약품 및 그 분량과 제조방법의 변경이 있는 동일업체의 제조소 이전 품목의 경우 2) A수준, B수준 이외의 경우	비교용출시험3) 또는 비교붕해시험

1) 비교용출시험 또는 비교붕해시험 결과 동등함을 입증하지 못한 경우는 생물학적동등성시험을 실시한다.

2) 허가(신고)사항 중 기준 및 시험방법 또는 공정서에 설정된 시험조건에서의 비교용출시험자료

3) 이 고시의 시험조건 또는 이와 동등 이상의 시험조건에 의한 비교용출시험자료

[별표 4] 삭제 <2006.12.27>

[별표 5]

유사성 인자와 용출률 비교시점

(제10조 관련)

1. 시험약과 대조약의 용출양상 유사성판정은 유사성 인자(f2)를 사용하여 비교할 수 있다. 유사성 인자는 두 용출곡선간의 용출률(%)을 이용하여 측정하며 계산식은  다음과 같다.

f2 = 50․log{[1+(1/n)∑nt=1(Rt - Tt)2]-0.5․100}

이 식에서 n은 시점의 수이며, Rt는 대조약의 평균용출률이며 Tt는 시험약의 평균용출욜이다.

2. 용출률비교시점

가. 대조약이 15분 내지 30분 이내에 평균용출률이 85% 이상인 경우 : 15분, 30분, 45분

나. 대조약이 30분 이후 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이 85% 이상인 경우 : 대조약의 평균용출률이 약 85% 부근의 적당한 시점을 Ta로 할 경우, Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta

다. 대조약이 규정된 시험시간 이내에서 평균용출률이 85% 이상되지 않는 경우 : 규정된 시험시간 내에 대조약의 평균용출률이 약 85% 부근의 적당한 시점을 Ta로 할 경우, Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta

[별지 그림 1]

경구용제제(서방성제제 제외) 용출양상의 동등성 판정

그림 1-a 경구용제제(서방성제제 제외)

그림 1-b 대조약 용출에 lag time이 있는 경구용제제(서방성제제 제외)

[별지 그림 2]

서방성제제 용출양상의 동등성 판정

[별지 제1호 서식]

용출시험조건에서 대조약과 시험약의 시간에 따른 용출시험결과

제제종류		유효성분명				판매명				제형				함량
용출액		회전수				계면활성제				분석법				분석법근거
시험장치		시험액량				온도				비고
롯트번호 (제조년월일)	시험조	용 출 률(%)
		5분	10분		15분	30분	45분		60분	90분	120분		180분	240분	300분		360분
〈시험약〉 롯트번호 (제조년월일)	1
	2
	3
	4
	5
	6
	7
	8
	9
	10
	11
	12
	평균±표준편차
〈대조약〉 롯트번호 (제조년월일)	1
	2
	3
	4
	5
	6
	7
	8
	9
	10
	11
	12
	평균±표준편차
시험실시일			시험실시자							회사명

<기재상의 주의>

1. 제제종류란 : 수용성, 난용성, 장용성, 서방성 등으로 기재한다.

2. 제형란     : 구체적으로 「나정」,「당의정」,「필림코팅정」등으로 기재한다.

3. 롯트번호(제조년월일)란 : 시험약 및 대조약의 롯트번호 및 괄호로 제조년월일을 기재한다.

4. 용출률자료 : 표시량에 대한 용출률을 사사오입하여 소수점 이하 1자리까지 기재한다. 또한 규정시간 내에 용출률이 85%이상에 도달한 경우에 대하여는 대조약의 평균용출률이 85 %를 넘거나 장용성제제를 제외한 기타 경구용제제의 각각 시험액에서 120분 전후 연속 세 시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5%이내 변화) 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

5. 용출률 측정시간 : 서방성 제제의 경우, 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

[별지 제2호 서식]

용출률종합표

제제종류		유효성분명				판매명				제형				함량
용출액		회전수				계면활성제				분석법				분석법근거
시험장치		시험액량				온도				비고
시험액	시험군	평 균 용 출 률(%) (평균 ± 표준편차)
		5분	10분		15분	30분	45분		60분	90분	120분		180분	240분	300분		360분
pH 1.2	시험약
	대조약
pH 4.0	시험약
	대조약
pH 6.8	시험약
	대조약
물	시험약
	대조약
pH 1.2+PSB80	시험약
	대조약
pH 4.0+PSB80	시험약
	대조약
pH 6.8+PSB80	시험약
	대조약
물+PSB80	시험약
	대조약
pH 6.8 (제1법, 100rpm)	시험약
	대조약
*	시험약
	대조약
시험실시일			시험실시자							회사명					결과

<기재상의 주의>

1. 제제종류란 : 수용성, 난용성, 장용성, 서방성 등으로 기재한다.

2. 제형란     : 구체적으로 「나정」,「당의정」,「필림코팅정」등으로 기재한다.

3. 롯트번호(제조년월일)란 : 시험약 및 대조약의 롯트번호 및 괄호로 제조년월일을 기재한다.

4. 용출률자료 : 표시량에 대한 용출률을 사사오입하여 소수점 이하 1자리까지 기재한다. 또한 규정시간 내에 용출률이 85%이상에 도달한 경우에 대하여는  대조약의 평균용출률이 85 %를 넘거나 장용성제제를 제외한 기타 경구용제제의 각각 시험액에서 120분 전후 연속 세 시점의 대조약 평균용출률이 더 이상 변하지 않는(5%이내 변화) 시점에서 시험을 종료하여도 좋다.

5. 장용성 제제의 경우 pH 4.0란을 pH 6.0으로 수정하고 기재한다.

6. 서방성 제제의 경우 시험장치 및 회전수 란에 두가지 방법 모두를 기재하며 용출률 측정시간은 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

* : 가용화제 추가한 시험 또는 기준 및 시험방법에 의한 시험액

[별지 제3호 서식]

용출시험결과 그래프작성양식[경구용제제]

시험액채취시간

100

210mm

용출률

(%)

297mm

～

～

ノ

ノ

10mm

70

90

20mm

25mm

80

(분)

180

360

300

240

5

5

30mm

<기재상의 주의>

1. 용출시험을 한 롯트의 평균용출률의 용출거동을 그린다. (각 용출시간마다의 간격을 20mm로 한다.)

2. 기타의 신청자와의 자료 비교를 위하여 상하좌우의 마진 및 시험액 채취시간 및 용출률의 눈금간격을 엄수한다.

3. 용출액 마다 작성할 것.

4. 서방성 제제의 경우 용출률 측정시간은 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간으로 한다.

[별지 제4호 서식]

비교용출시험보고서 평가서

	제조회사		제품명(성분명)		제조번호		제조일자			Lot 크기			평균함량(%)
대조약													(1)
시험약
주성분명					주성분 표시량
시험기관					시험책임자
시험방법	시험장치		회전수		검체수		양 (mL)			온도 (℃)			기타
	제2법 (패들법)		50 rpm		12		900			37.0± 0.5
분석법	함량시험		(2)							근거
	용출시험		(2)							근거
분석법 검증	(3)
용출률 계산	(4)				첨가제중 방해인자
제제종류	(5)		제형특성		(6)					Lag time
용출액	최종시험 시간 (분)	대조약의 평균용출률 85% 도달 시간(분)		판정시점				비교시점 1			비교시점 2				판정
				용출률		분		대조약	시험약		대조약	시험약
pH 1.2				/		/
pH 4.0				/		/
pH 6.8				/		/
물				/		/
pH 1.2 + PSB				/		/
pH 4.0 + PSB				/		/
pH 6.8 + PSB				/		/
물 + PSB				/		/
종합의견
※ 참고사항

(1) : mean±S.D.

(2) : 시험조건, 검출기, 파장 등 기재

(3) : 각 pH별 특이성/직선성/정확성/정밀성/정량한계 등 기재

(4) : 검량선사용 또는 표준액과 비교 등 용출률 계산방법 기재

(5) : 수용성, 난용성 등 기재

(6) : 필름코팅정, 나정 등 기재

[별지 제5호 서식]

비교용출시험보고서 평가서

(원료약품 분량 변경시)

	제조회사		제품명(성분명)			제조번호			제조일자				Lot 크기				평균함량(%)
대조약																	(1)
시험약
주성분명						주성분 표시량
시험기관						시험책임자
시험방법	시험장치		회전수			검체수			양 (mL)				온도 (℃)				기타
	제2법 (패들법)		50 rpm			12			900				37.0± 0.5
분석법	함량시험		(2)										근거
	용출시험		(2)										근거
분석법 검증	(3)
용출률 계산	(4)					첨가제중 방해인자
제제종류	(5)		제형특성			(6)							Lag time
시험결과	평 균 용 출 률 (%)
용출액	최종시험 시간 (분)	대조약의 평균용출률 85%도달 시간(분)			판정시점					비교시점 1				비교시점 2					판정
					용출률			분		대조약		시험약		대조약		시험약
pH 1.2					/			/
pH 4.0					/			/
pH 6.8					/			/
물					/			/
시험결과	개 별 용 출 률 (%)
용 출 액	대조약 평균용출률 85%이상시점			시험약 평균용출률			시험약 개별 용출률범위				평균용출률(%) ± 15% 초과개수				판 정
pH 1.2
pH 4.0
Water
pH 6.8
종합의견
※ 참고사항	붙임 1. 원료약품분량변경수준 계산 및 기타 변경사항

(1) : mean±S.D.

(2) : 시험조건, 검출기, 파장 등 기재

(3) : 각 pH별 특이성/직선성/정확성/정밀성/정량한계 등 기재

(4) : 검량선사용 또는 표준액과 비교 등 용출률 계산방법 기재

(5) : 수용성, 난용성 등 기재

(6) : 필름코팅정, 나정 등 기재

[별지 제6호 서식]

비교붕해시험보고서 평가서

	제조회사		제품명(성분명)			제조번호	제조일자			Lot 크기		평균함량
대조약												(1)
시험약
주성분명						주성분 표시량
시험기관						시험책임자
시험방법	시험장치		회전수			검체수	양 (mL)			온도 (℃)		보조판 사용
	붕해시험법					12				37.0± 0.5
분석법	함량시험법		(2)							제형특성
	붕해시험법
비교용출시험 불가능 사유
대조약의 기준 및 시험방법			(3)
시험액	판정기준		시험결과										판정
			대조약					시험약
	대조약과 시험약의 최종 붕해시간이 5분 이내일 것		분		개수			분			개수
대한약전 붕해시험법 기준
제형	시험액	보조판 사용		시험시간 (분)					판정
종합의견
※ 참고사항

(1) : mean±S.D.

(2) : 시험조건, 검출기, 파장 등 기재

(3) : 시험조건, 시험액, 판정 등 기재